최근 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 전 세계적 유행과 정부출연 연구기관인 국립치의학연구원 설립법안이 국회에 발의되면서, 국내에서도 질병의 진단과 함께 구강 및 전신건강의 지표를 측정하기 위한 검체로서 타액을 주목하고 있다[1-3]. 진단학적 관점에서 타액의 채취는 혈액이나 조직에 비해 비 침습적이고 환자가 직접 수행할 수 있을 정도로 절차가 간단하다. 타액은 모든 연령대에서 쉽게 수집 가능하고 혈액채취가 어렵거나 협조가 불가능한 환자에서도 간편하고 효율적인 대안이 될 수 있다[4]. 채취 시 전문 인력이 필요하지 않아 수집 비용 또한 저렴하기 때문에 연구의 비용-효과적 측면에서도 유리하다[5]. 또한 타액은 혈액과 달리 응고방지를 위한 절차가 필요하지 않고 보관과 이동이 용이하여 채취 당시의 생리적 상태를 반영한다는 점에서 인체의 국소적, 전신적인 건강 상태를 알 수 있으며 구강 질환 뿐 아니라 전신질환을 암시하는 생체표지자(biomarker)도 탐지 가능한 잠재력을 가지고 있다[6]. 다양한 장점에도 불구하고 타액의 분비 및 조성은 일주기, 음식섭취 여부, 월경주기, 약물 복용, 양치 및 가글의 사용과 같은 다양한 외부 요소의 영향을 받으므로 검체 채취 시 이에 대한 고려와 통제가 필요하다[7,8].
타액의 진단적 활용가능성을 소개한 이전의 연구에 더하여 본 리뷰에서는 타액과 관련한 최근의 연구들을 검토하였다. 세부적으로 타액내 호르몬을 이용한 인간의 스트레스 연구, 후생 유전학에서 타액의 활용도와 함께 구강 내 마이크로바이옴 연구와 관련하여 최근의 동향에 대하여 살펴보았다. 또한 다학제적 접근법을 통한 연구 분야의 확장과 미래에 다가올 타액연구의 수요를 예측하기 위하여 공중 구강보건 영역에서 타액의 응용 가능 분야 및 타액선 재생과 관련한 최근의 추세를 알아보고 생의학분야에서 다양한 활용을 위한 지식을 공유하고자 한다.
본론
1. 인간의 스트레스 연구
스트레스 정신생리학은 기분이나 인식에 따른 생리적 변화를 연구하는 학문으로 뇌와 신체의 기관을 연결하는 생리학적 경로가 이와 관련되어 있다. 인간의 기분과 인지 등에 영향을 미치는 스트레스에 대한 반응은 두 가지 경로로 조절된다. 하나는 교감신경과 부교감신경으로 이루어진 자율신경계(autonomic nervous system)이고, 다른 하나는 스테로이드 호르몬 분비 조절과 관련된 신경내분비계이다[9].
코티솔은 스트레스와 관련하여 가장 널리 연구된 생체표지자이다. 시상하부-뇌하수체-부신피질로 이어지는 일련의 연속적인 흐름을 HPA 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis)이라 칭한다(Fig. 1). 시상하부의 뇌실곁핵(Paraventricular nucleus, PVN)은 부정적인 기분이나 생각을 스트레스 요인으로 감지하여 활성화된다. 이 때 부신피질자극호르몬분비호르몬(corticotropin-releasing hormone, CRH)이 문맥계(portal system)로 분비되고, 뇌하수체 전엽이 이에 반응하여 부신피질 자극호르몬(adrenocorticotrophic hormone, ACTH)을 분비한다. ACTH는 부신피질을 자극하여 코티솔을 분비시킨다[10]. 코티솔 수용체는 신체 모든 세포에 분포하기 때문에 혈당, 혈압, 대사, 기억, 면역의 조절과 관련하여 인체의 항상성 유지에 도움을 주고, 뇌의 활동에 반응하기 때문에 ‘뇌의 창’ 역할을 한다.
이전까지 코티솔은 혈액 또는 24시간 소변샘플을 이용하여 측정되었다. 혈액 내 순환 코티솔의 대부분은 혈액 매개 운반체에 결합된 형태이며 이용 가능한 활성형은 5 - 10% 정도이다. 운반체에 결합된 형태의 코티솔은 타액 내로 분비될 수 없기 때문에, 타액 내 코티솔은 활성형인 ‘자유 코티솔(free cortisol)’ 의 농도를 정확하게 반영한다는 사실이 검증되었다[11]. 또한 타액 채취는 행위 자체로 인한 스트레스가 거의 없어 스트레스 연구 시 시료의 신뢰도를 높일 수 있다는 장점이 있으며, 5 - 15분마다 반복 샘플링이 가능하여 코티솔 농도 변화를 실시간으로 평가할 수 있다는 점에서도 효용 가치가 높다. 이러한 이유로 정신신경내분비계 연구에서 타액 코티솔은 인체 발달, 건강, 질병 측면에서 정신-신체의 연결관계를 이해하는 방법으로써 가능성을 보여주었으며, 스트레스 연구에 있어 타액이 혈액을 대체할 수 있는 이상적인 매체로 주목받게 되었다[12].
스트레스에 대응한 인체의 반응과 신경내분비 조절기전에 대한 연구를 위해서는 하루 중 인체내 코티솔의 정상적 변화에 대한 연구가 선행될 필요가 있었다. 시상하부의 시교차상핵(Suprachiasmatic nucleus, SCN)은 빛에 반응하기 때문에 낮/밤 주기와 생체시계를 일치시키는 중추 역할을 한다. PVN은 SCN에서 발생하는 내부생물학적 신호에 반응하므로 코티솔의 분비 또한 매우 뚜렷한 일주기(24시간) 패턴을 나타내는 데[13], 타액 코티솔 연구를 통해 주간 기울기(Cortisol diurnal slope) 및 코티솔 각성반응(Cortisol Awakening Response, CAR)과 같은 일주기 요소가 확인되었다(Fig. 2). CAR은 기상 직후 30 - 45분 사이에 코티솔이 일일 최고농도에 도달하는 것을 말하며, CAR 이후에 코티솔 분비 수준이 저녁까지 꾸준히 감소하는 것을 주간 기울기라고 한다[14,15].
타액 내 코티솔 농도 측정법은 1964년에 이미 Katz와 Shannon[16]에 의해 제안되었지만 방법론적인 한계가 있었다. 표준화된 스트레스 요인에 대한 신체의 반응을 조사하기 위한 방법으로 TSST (Trier Social Stress Test) 시행 시 타액 내 코티솔 수준의 변화를 측정하는 방법이 제안되었다[17]. TSST는 심리 사회적 스트레스를 유도하기 위한 실험실 기반 시험으로, ‘부정적’ 이라고 인식되는 작업 수행을 통해 HPA 축의 활성화를 유발하는 구체적인 조건들을 조합한 것이다. 일반적으로 샘플링은 스트레스 요인 직전 및 스트레스 요인 종료 후 40 - 45분까지 매 10 - 15분마다 반복 시행한다. TSST의 효과에 대한 메타분석에 따르면 TSST를 시행하였을 때 청소년 및 성인 모두에서 HPA 축의 활성화를 의미하는 부정적인 감정 또는 불안과 같은 생리학적 스트레스 반응이 효과적으로 유발됨이 확인되었다. 또한 스트레스를 반영하는 일부 표지자는 나이에 따라 반응성의 차이를 보여 발달 단계에 따른 스트레스 평가가 가능하다는 것 또한 장점으로 평가된다[18]. 현재는 소아(TSST-C) 및 그룹(TSST-G)을 위한 방법도 고안되어 활용되고 있다[19,20].
신체적, 정신적 질병을 가진 환자 가운데 수면-각성 주기나 체온 변화와 같이 일주기 리듬이 조절되지 않는 현상을 동반하는 경우가 있다. Menet과 Rosbash[21]는 생체시계 유전자가 SCN에만 국한되어 있는 것이 아니라 다른 뇌 구조 및 전신에 걸쳐 발현된다는 점에서, 말초 조직의 일주기 리듬의 오작동이 질병과 관련이 있을 가능성을 언급하였다. 만성 스트레스에 의해 HPA 축 활성 기전이 조절되지 않는 상황이 유발되면 비정상적 일주기 패턴이 말초 시계가 SCN과 동기화 되는 것을 방해하는 근본적인 원인이 될 수 있고, 이는 스트레스가 건강악화에 중요한 영향을 끼칠 수 있다는 이론적 근거가 된다[22]. 스트레스에 대한 HPA 반응성 연구에 따르면, CAR은 주변 빛의 양과 일상적인 심리상태에 따라 민감하게 반응하고, 인지기능을 저하시키며 질환의 나쁜 예후와 관련 있다고 하였다[23]. 또한 주간 기울기는 만성적인 스트레스에 의해 평평한 형태로 변화되고, 이는 항상성 조절장애를 반영하므로 건강 악화상태 및 질병에의 취약성과 연관되어 있다고 하였다[15].
타액 코티솔을 활용한 스트레스 연구를 위해서는 정상 코티솔 일주기 변화에 대한 이해가 선행되어야 하며, 결과의 신뢰도를 높이기 위해서는 잘 설계된 프로토콜에 따라 연구 참가자의 협조를 얻어 타액 샘플을 수집하는 것이 중요하다. 치과 진료환경에서 타액 코티솔을 이용하여 개인별 스트레스를 평가할 수 있는 프로토콜이 확립된다면 개인별로 공포나 불안을 조절할 수 있는 방법을 연구하기 위한 기초자료로 활용할 수 있을 것이다.
2. 구강 마이크로바이옴 연구
2008년에 소개된 “Salivanomics”라는 개념은 타액을 구성하는 다양한 “omics” 즉, microbiomics, proteomics, genomics, 및 transcriptomics에 대한 지식이 급속도로 발전중임을 강조하고 있다. 이 중 마이크로바이옴(microbiome)은 인체 내부 및 표면에 서식하는 세균, 바이러스, 진균, 원생동물과 같은 미생물들의 집단과 이들의 유전 물질을 의미한다[24]. 사람 체내에 존재하는 전체 미생물의 95%는 대장을 포함한 소화기관에 존재하기 때문에, 구강 내 미생물 수는 인체의 다른 기관에 비하여 매우 적다고 할 수 있다. 그러나 구강은 미생물이 체내로 들어가는 입구와 같아서 구강 내 미생물과 일부 전신질환의 발병이 유의한 관련성이 있음이 잘 알려져 있다[25].
구강 마이크로바이옴 연구를 위한 샘플로는 비자극 전타액(unstimulated whole saliva)이나 가글 용액에 포함된 타액을 이용할 수 있다[26]. 최근에 소개된 차세대 염기서열 분석기법(Next-Generation Sequencing, NGS)이 보편화되면서 치아 우식 및 치주질환을 비롯한 감염성 질환뿐 아니라 전신질환과 연관된 구강마이크로바이옴 분석 연구에도 널리 활용되고 있다[27,28].
Dashper 등[29]은 출생 후부터 60개월까지의 사람의 구강 마이크로바이옴 변화와 치아우식증과의 연관성을 전타액을 이용하여 평가하였으며, 건강한 상태에 비해 치아우식증이 있는 경우 Streptococcus mutans의 비율이 월등하게 높아짐을 보고하였다. Lee 등[30]은 12세 미만 어린이들의 치태와 구강 가글용액에 포함된 타액으로부터 치아우식의 유무에 따른 구강 마이크로바이옴을 분석한 결과, Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes 문이 치아우식군의 타액과 치태 샘플에서 공통적으로 발견되었으며, 타액과 치태 내 미생물 수의 정량 분석에서 Streptococcus mutans와 Actinomyces가 유의한 차이를 보였음을 보고하였다. 현재는 치아우식 위험도를 평가하는 진단 분야에서도 microbiomics 개념으로 접근하여 타액 내 미생물의 RNA 또는 DNA 서열분석을 통해 연구가 진행되는 추세이다[31].
전신질환과 관련해서는 구강암 유발 요인으로 지목되어온 흡연 여부에 따라 구강 마이크로바이옴과 전암병소와의 관계를 평가한 연구가 발표된 바 있으며[32], 초기 췌장암 진단에 있어 타액 마이크로바이옴을 이용하여 발굴한 두 개의 생체표지자가 높은 민감도와 특이도를 보였음이 보고된 바 있다[33].
구강 마이크로바이옴은 -80℃에서 장기간 동결보존이 가능하고 유전 정보가 비교적 온전하게 유지된다. 타액은 흘리기, 뱉기, 스펀지 흡수, 석션 등의 방법으로 수집 가능하다. 뱉아서 모은 타액에는 구강내에서 탈락한 미생물이나 점막조직으로 인해 더 풍부한 마이크로바이옴이 포함될 수 있으므로 타액수집 시에는 채취방법에 대한 통일된 가이드라인이 필요하다. 분자생물학적 기술의 발달과 생물정보학 및 인공지능기술의 진보로 가까운 미래에 마이크로바이옴 관련 연구가 활성화될 수 있을 것이다. 이에 따라 치아우식, 치주질환과 같은 구강 내 감염성 질환 뿐 아니라 전신질환(심혈관계, 뇌졸중, 폐렴 및 당뇨병 등)과 관련한 빅데이터 구축이 필요하다. 다양한 연구관련 플랫폼과 전문기술을 응용한 융합연구를 통해 구강 내 마이크로바이옴의 정상 분포 및 질환 별 특성규명과 동시에 위험인자를 확인함으로써 질병 진단과 예방의 기초적 예측 모델을 확립할 수 있다.
3. 유전 및 후생유전학 연구
1) 유전 분석에서 타액의 응용
타액에는 점막에서 탈락된 상피세포나 혈관에서 여과된 백혈구 등 인체에서 유래하는 다양한 종류의 세포가 포함되어 있다(Fig. 3). 타액 시료를 사용한 유전연구는 개인 수준의 유전자 검사와 그룹을 비교하는 유전적 연관성 연구로 나눌 수 있다. 유전자 검사는 특정 질병에 대한 개인의 유전적 위험요소를 진단하기 위한 목적이며, 유전 연관성 연구는 일반적인 질병 발병에 대한 유전적 감수성을 밝히는 연구로 유전자 변이체(다형성, polymorphism)가 주요 분석 대상이 된다. 범유전체 연관연구(Genome-Wide Association Studies, GWAS)의 경우 관심 표현형과 연결될 수 있는 새로운 유전자를 식별하기 위해 수천개의 다형성을 분석하기 때문에 샘플의 수가 많아야 한다. 이러한 대규모 역학연구에 있어 특히 건강한 참가자의 시료를 수집하는 것이 중요한데, 타액 연구는 이들에 대한 시료 제공 동의율을 높일 수 있다는 점에서 유리하다. 또한 대규모 연구 일수록 다양한 곳에서 채취된 시료를 실험실로 전달하여 분석해야 하는데, 타액은 수집이 쉽고 이송이 용이하여 활용도가 높다[34].
가장 간단한 형태의 유전적 변이는 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)으로 두 종류의 대립유전자만을 포함하는 가장 흔한 다형성이다[35]. 변이가 발생하는 것은 한 쌍의 염기 쌍이고, SNP의 분석을 위해서는 100 - 200 염기 쌍 정도의 작은 조각만을 증폭하므로 분해된 DNA 샘플도 신뢰할 수 있는 결과를 제공할 수 있다. 변이의 길이가 2 - 6 염기 쌍 가량인 Short Tandem Repeats (STR)이나 10-100 염기 쌍 정도의 Variable Number of Tandem Repeats (VNTR)의 경우 표적 유전체 길이는 100 - 1,000 염기쌍 정도인데, 상대적으로 분석 범위가 넓은 VNTR의 경우 DNA 샘플이 분해될 경우 중합효소 연쇄 반응(Polymerase Chain Reaction, PCR) 증폭 결과에 영향을 미칠 수 있다[36].
혈액과 타액 내 DNA를 비교한 최근의 연구에서 두 샘플 간의 높은 일치율이 확인되었고, 타액이 혈액을 대체할 수 있는 인간 세포 및 genomic DNA (gDNA)의 좋은 공급원이 될 수 있음이 검증되었다[37]. 타액 시료에는 구강 내 세균이나 곰팡이 DNA 또한 혼합되어 있지만 분석 과정 동안 PCR을 통한 종특이적 증폭을 통해 인체 DNA만을 분리하는 것이 가능하고[38], 약 1 mL의 타액만으로도 유전자 분석에 이용하기에 충분한 양질의 DNA를 다량으로 얻을 수 있다[39]. DNA는 반복적인 동결 및 해동에도 안정적인 구조를 유지할 수 있지만[40], 타액샘플 내의 DNA는 박테리아 DNA 분해효소(deoxyribonuclease, DNase)의 작용에 의해 분해 위험도는 다소 높다[9]. 따라서 타액 수집 전 30분 이내 음식섭취를 제한하고 입을 헹군 후 타액 시료를 채취하는 방법으로 미생물 오염을 최소화하는 것이 중요하다. 유전자 분석을 위한 타액 채취시에는 -20℃에 보관하여 박테리아 성장을 억제하거나, 전처리제가 포함된 타액수집용 시판 제품을 활용하는 것이 도움이 될 수 있다.
2) 후생유전 분석에서 타액의 응용
유전자의 발현은 질병이나 환경 등의 영향에 반응하여 여러 방식으로 조절된다. 이러한 유전자-환경 간의 상호작용에 대한 근본적인 생물학적 메커니즘을 연구하기 위해 후생유전적 변이에 주목하게 되었다[41]. 후생유전적 조절(epigenetic regulation)은 특정 조직 또는 개별 세포에서 필요로 하는 유전자에 대해 gDNA 및 히스톤 단백질상에 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴틴화 등과 같은 특별한 표지를 함으로써, 염기서열은 유지하면서 염색질 구조 및 히스톤 변형을 유발하여 유전자 발현을 개시 또는 억제하는 것을 말한다. 세포 및 조직의 정체성(identity)이 확립되면 체세포분열 과정을 통해 후생유전적 표지가 모세포에서 딸세포로 전달된다[42].
인간 유전체에서 가장 빈번하고 널리 연구된 변형은 시토신 염기의 메틸화(methylation)이다. 5-methylcytosine (5mC)는 전체 염기의 0.6 - 0.8% 정도에 존재한다. DNA 메틸화가 개시부위(promoter) 또는 조절부위(enhancer)와 같은 유전자 조절 영역에 발생하느냐, 유전자 본체에 발생 하느냐에 따라 유전자 발현을 억제하거나 향상시킬 수 있다[43]. 이전의 연구는 대부분 개시부위의 변형에 초점이 맞추어져 있었기에 백분율로 표시되는 DNA 메틸화 수준은 유전자 전사가 억제된 세포의 비율을 보다 잘 반영한다고 할 수 있었다.
대부분의 후생유전적 표지는 조직 특이적이기 때문에 최근까지 이 분야에 대한 분석은 영향을 받은 관련 조직샘플에 대한 연구로 제한되어 있었고, 따라서 인체 연구에 대한 한계가 존재하였다. 범후생유전체 연관연구(Epigenome-Wide Association Studies, EWAS)에서 이러한 한계를 보완하기 위해 접근이 보다 용이한 말초 조직을 활용해보고자 하였으며, 혈액 유래 DNA 샘플이 주로 사용되었다[44]. 특정 질병이나 특성을 연구하는 데 있어 어떤 말초조직이 가장 유용할 것인가에 대한 의문점은 여전히 존재하지만, 타액에는 협점막 세포 및 혈액세포가 모두 포함되어 있어 후생유전 연구를 위한 gDNA의 대체 공급원으로 활용 가능할 것으로 기대되고 있다[42]. 단, 혈액이나 타액과 같은 말초조직을 사용한 DNA 메틸화 연구의 경우, 다양한 조직으로부터 유래된 유전체가 혼재하므로(Fig. 3, right panel) 조직 또는 세포 유형의 차이에 의한 것인지 후생유전적 변형에 따른 차이인지를 구분하기 어렵다는 한계가 있음을 고려해야한다. 즉, 타액 DNA를 후생유전적 연관연구에 활용하기 위해서는 보다 신중한 연구설계와 추가 분석 단계를 통한 결과의 종합적인 해석이 필요하다.
타액은 개인의 모든 체세포에 존재하는 유전적 변이를 연구하는데 있어 신뢰할 만한 시료가 될 수 있다. 전체 유전체 염기 서열의 분석이 이루어졌고, 희귀 유전 변이체에 대한 연구가 가능해짐에 따라 방대한 데이터를 다루는 생물정보학 및 통계도구에 대한 지속적인 업데이트가 필요하다. 질병 발생의 배경을 연구하는데 있어 타액을 활용한 유전체 연구 및 후생유전학 연구는 새로운 치료법 개발에 유용할 것이며, 타액 연구의 한계점을 보완하기 위한 추가적인 기술개발이 뒷받침되어야 할 것이다.
4. 구강 유래 인체 자원의 활용: 타액 은행
인체 자원이란 인체 유래물과 그에 관련된 임상, 역학 정보를 포괄적으로 지칭하고, 인체 자원을 수집, 보관하는 기관을 인체 자원 은행 또는 인체 유래물 은행(biobank)이라고 한다. 장내 세균의 이상으로 발생하는 난치성 대장질환의 치료를 위해 대변 미생물 이식법이 소개된 이래 운영되고 있는 대변은행이 대표적이다[45].
구강 유래 인체 자원은 치아, 치태, 치은 열구액 및 타액 등이 있다. 타액을 분자수준에서 분석한 결과는, 치료, 호르몬, 면역 및 독성분자에 대하여 조직 수준에서 나타내는 반응을 반영한다. 타액은 세포(상피세포, 백혈구, 세균) 및 비세포(당단백, 펩티드, RNA, DNA, 전해질, 지질 및 단백호르몬) 성분을 모두 포함하고 있어 전신건강의 지표로써 매우 중요한 자원으로 평가된다. 최근 혈액에서는 발견되지 않은 생체표지자가 타액에서 1900가지 이상 발견되었으며, 타액내 전사체(transcriptome)에서 약 200가지 종류의 전령RNA (messenger RNA, mRN)가 확인되었다는 보고가 있었다[46]. 고령화 사회로의 이행에 대비하는 과정에서, 질병 통제와 조기진단 및 예방과 관련한 공중보건연구를 위한 대단위 데이터 수집이 긴급한 과제로 언급되고 있으며, 더불어 인체 자원 은행의 필요성이 강조되고 있다.
이전부터 중장년기 질환을 연구할 목적으로 인체 자원 은행을 운영해 온 영국에서는 2009년 인체 자원 은행(UK Biobank)에 혈액과 소변 외에 타액을 포함시켰다[47]. 2016년 기준으로 혈액, 소변, 의료기록, 생활습관이 기록된 문서와 약 85,000명의 타액이 분석결과와 함께 보관되어 있다. 영국 인체 자원 은행은 타액의 진단적 가치와 보존된 타액의 검체로서 유용성에 대한 검토를 마친 바 있다[48]. 식습관 변화를 포함하여 서구문화의 영향에 따른 비만, 고혈압, 당뇨병 등의 질병 연구를 위하여 카타르에서도 2015년부터 인체 유래물 은행을 운영하고 있다. 18세이상 성인을 대상으로 코호트를 설정하고 전체인구의 1/5에 달하는 약 30만 명을 목표로 혈액, 소변과 함께 타액을 수집하였으며, 수집 및 분석된 빅데이터는 향후 뇌, 심장, 복부 MRI영상자료와 함께 국민건강 관련 연구에 활용할 예정이라고 보고하였다[49].
2021년 기준 국내에서 보건복지부 장관에게 개설허가를 받아 질병관리청 국립중앙인체자원은행에 등록되어 운영중인 치과병원 기반 인체자원은행은 총 4곳(부산대학교 치과병원, 사과나무 치과병원, 서울대학교 치과병원, 연세대학교 치과병원)이다. 타액 및 타액선 분비와 관련한 대규모 역학연구를 위한 타액 은행(saliva bank)이 설치되고, 치의학연구원과 같은 정부 차원의 연구지원조직이 신설된다면 현재 치과병원 단위의 표준화된 인체 자원 은행을 양적으로 확대하여 국가단위의 빅데이터를 구축할 수 있고, 일정한 코호트 대상연구도 가능하다. 구강건조증, 치아우식증, 치주질환과 같은 다양한 구강 내 질병에 대한 이해를 통해 구강 생태환경을 개선하는 데에도 활용될 수 있다. 나아가 건강보험공단의 전신건강 데이터와 함께 분석하는 융합연구가 진행된다면 발생가능한 전신질환의 예측 및 조기진단, 예방 및 관리, 치료제 개발 분야에도 기여할 수 있을 것으로 보인다.
5. 타액선 재생
타액은 말하기, 저작, 연하 등의 기본 구강기능을 원활하게 할 뿐 아니라 맛을 느끼는 매개체로 작용하며 전분의 분해를 통해 소화 작용에 관여한다. 뿐만 아니라 치아우식증이나 치주질환 등 구강미생물과 관련한 병증에 대한 방어작용도 수행한다. 타액선에서 분비된 타액의 조성과 기능에 따라 인체의 구강건강은 매우 다양한 영향을 받는다. 따라서 타액생산이 부족하거나 중지되어 구강내 타액의 분비량이 감소하면 구강건강이 급격히 나빠지고 이는 삶의 질적 저하로 연결된다[50,51]. 고령화 사회로 진입 중인 우리나라의 경우 노화에 따른 영향뿐만 아니라 타액 분비 감소를 유발할 수 있는 각종 약물복용, 두경부 암의 방사선치료, 쇼그렌 증후군(Sjögren’s Syndrome)과 같은 자가면역질환 등에 의해 구강건조증을 호소하는 환자의 수는 계속적으로 증가할 것으로 예상된다[52,53]
타액선은 방사선 조사에 매우 감수성이 높은 조직으로, 두경부 암에 대한 방사선치료 이후 발생하는 타액 분비기능 저하를 예방 하기위해 방사선학 분야에서도 기술적 보완을 지속하고 있다[54,55]. 타액 분비를 자극하기 위해 pilocarpin, amifostine 등의 약물을 사용할 수 있지만, 증상 완화 효과는 일시적이고 발한, 오한, 어지럼증, 불안, 코막힘, 설사 등의 부작용에 대한 우려가 있어 그 사용이 다소 제한적이다[56]. 이와 같이 타액분비 감소증에 대한 현재까지의 치료는 근본적 원인 해결보다는 생활 습관 개선이나 인공 타액 공급 등의 대증요법이 주류를 이루었다. 이에 장기적이고 효과적으로 타액분비 감소 원인을 제거하거나 치료하는 방법을 찾는 노력이 계속되고 있다.
줄기세포를 이용하여 타액선 조직을 인공적으로 배양하는 재생의학관련 연구가 다양하게 시도되고 있다. 조직 공학이란 인체 내 조직 및 기관의 형태와 기능을 모방한 조직 대체물 개발을 추구하는 생명과학과 소재공학의 응용분야이다. 세포, 생체소재 및 생화학 기시제 등을 이용하여 생체 기관을 재창조하는 것을 목표로 한다[57]. 타액선 조직재생 및 타액 분비증가에 대한 일부 동물 실험에서는 타액선 기능의 회복을 나타내는 등의 가시적 성과를 보였다[58]. 대부분의 연구에서 사용한 자가 유래 성체줄기세포(allogenic adult stem cell)는 면역반응에 따른 염증 없이 건강한 치유를 유도하고, 인체내의 줄기세포를 손상부위로 유도함으로써 조직 재생과정에 일시적으로 관여하고 조직재생을 촉진함이 확인되었다. 그러나 방사선 치료를 받은 환자와 같이 인체의 줄기세포가 소실된 경우 공급된 줄기세포 만으로는 기능을 회복할 수 없다는 문제점 또한 보고되었다[59].
이런 문제점을 개선하기 위한 대안으로 오가노이드(organoids) 기반의 질환 모사 플랫폼을 이용한 연구에 대한 관심이 증가되고 있다. 오가노이드란 인체의 생리적 조건을 모사한 3차원 조직배양시스템을 말하며 기존의 2차원 조직배양에 비하여 인체장기의 기능을 보다 정밀하게 모사할 수 있는 특징이 있다[60]. 타액선 오가노이드 역시 최근 활발히 연구되고 있으며, 대표적 실험 동물인 마우스와 사람의 다양한 타액선 조직 유래 오가노이드 확립 및 배양 기법이 발전해 옴에 따라 타액선의 발달, 생리화학적 기능 및 구강건조증이나 암과 같은 병리적 상황의 기반 기전을 이해하고 연구하는 데 활용되고 있다[61,62]. 여성의 폐경 이후 나타나는 타액선 기능 저하증의 기전 및 치료 연구에서 성 성숙 이전의 설치류 모델에서 난소를 제거하여 폐경과 유사한 환경을 유도했을 때 타액선 분비기능이 감소하고 지방침착 및 섬유화가 일어나는 현상이 관찰되었다. 또한 난소 절제 동물의 타액선에서 철 이온의 침착이 증가하면서 철 의존성 세포사인 페롭토시스(ferroptosis)가 일어나는 것이 보고되었는데, 정상 타액선 오가노이드에 비해 증식이 감소하고 페롭토시스 관련 마커가 변화하는 등 실제 타액선과 유사한 형질을 보임이 확인되었다[63]. 따라서 타액선 오가노이드를 활용하면 결함이 있는 군과 정상군을 비교 분석 후 손상 기전을 밝힐 수 있으며, 결함 기전을 제어할 수 있는 약물을 처치하여 타액선 기능 개선을 위한 새로운 치료법을 찾는 연구에도 활용할 수 있을 것으로 기대되고 있다(Fig. 4).
임상적으로 활용가능한 수준의 연구결과는 각각의 제한점으로 인해 찾기가 어려운 실정이다. 대부분의 연구가 미래에 해결해야 할 단점을 지니고 있으나 고무적인 결과를 보여주었고, 생체 조직공학과 세포, 생체재료, 3D 프린팅 등의 생화학적 신기술을 바탕으로 한 다양한 연구와 실험적 시도가 지속되어야 할 것이다.
결론
본 리뷰에서는 문헌고찰을 통해 타액을 이용한 인간의 스트레스 연구, 타액내 유전체 분석, 타액내 유전물질과 후생유전학 관련 연구, 인체유래물은행 및 타액선 재생연구 동향에 대해 중점적으로 알아보았다. 타액 및 타액선에 관한 새로운 검사/진단 장비와 연구기법의 발전은 이전까지 알려지지 않았던 사실을 알려주고 미래의 발전방향을 함께 제시할 수 있다. 혈액샘플에 비해 타액샘플의 신뢰성과 정확성이 부족한 부분은 미래에 기술개발과 연구를 통해 지속적으로 풀어나가야 할 문제이다. 그러나 특히 소아와 청소년을 대상으로 하는 임상연구에서 타액 내 바이오 마커의 이용가능성은 혈액샘플에 비해 위험성이 낮고 윤리적 측면에서 유리한 많은 장점이 있으며, 타액분석을 이용한 대단위 연구, 반복 추적 검사, 또는 성장 발달에 따른 다양한 상호작용에 대한 개인적 자료를 수집하는데 도움을 줄 수 있다. 이러한 타액의 유용성은 앞으로 많은 생의학을 포함한 많은 분야에서 공중보건 연구를 위한 건강지표를 수집하는 빅데이터로 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.
타액의 잠재적 가능성에 주목하고 지속적으로 연구를 발전시켜 나가는 주체는 치과의사여야 할 것이다. 타액과 관련한 타 분야의 다양한 연구자들과 협업하는 과정에서 샘플을 제공할 뿐 아니라 연구 결과의 분석 및 피드백을 통하여 새로운 연구 방향을 제시하는 주도적 자세가 요구된다.
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